Вплив лікарського засобу Резістол® на гуморальний та клітинний імунітет дітей з рекурентними та гострими вірусними респіраторними захворюваннями: результати дослідження

РЕЗЮМЕ

NKлімфоцити (natural killers) є основними ефекторами природженого імунітету у подоланні вірусних інфекцій: вони беруть участь в імунному захисті, безпосередньо елімінують вірусінфіковані та злоякісно трансформовані клітини, активують інші клітини імунної системи завдяки секреції цитокінів. Стимуляція TLRs, зокрема ТLR3, що експресуються майже на всіх NKлімфоцитах, активує їх, що і призводить до секреції цитокінів, ІФНγ та підвищення клітинного лізису вірусінфікованих і пухлинних клітин. Тобто розпізнавання вірусів через TLR3 допомагає NKклітинам відігравати фундаментальну роль у першій лінії захисту організму проти вірусних інфекцій. Результати науководослідної роботи з вивчення впливу лікарського засобу «Резістол®» на активність імунного захисту у дітей з ГРВІ та рекурентними інфекціями верхніх дихальних шляхів продемонстрували, що на тлі використанням «Резістол®» достовірно зростала кількість NKклітин, які можуть безпосередньо розпізнавати вірусні патогени (p<0,05). Водночас у групі дітей з ГРВІ, яким не застосовувався ЛЗ «Резістол®», не відбувалося достовірних змін відсоткового вмісту в периферичній крові активованих NKклітин. У групі дітей з ГРВІ, у яких застосовувався ЛЗ «Резістол®», спостерігались достовірно вищі абсолютні показники лейкоцитів та лімфоцитів порівняно з групою дітей, у яких «Резістол®» не застосовувався (р<0,05), тоді як на початку лікування та спостереження дані показники не мали статистичних відмінностей між групами (р>0,05). Ключові слова: діти, гуморальний імунітет, клітинний імунітет, гостра респіраторна вірусна інфекція, рекурентні інфекції, Pelargonium Sidoides, ЛЗ «Резістол®». Вступ Незважаючи на достатню кількість впро ваджених клінічних протоколів та настанов, ситуація щодо інфекційної захворю ваності дітей у світі протягом останніх років не покращується: інфекції дихальних шляхів посідають третє місце у структурі смертності в усіх вікових та гендерних групах, поступаю чись тільки серцевосудинним та цереброва скулярним захворюванням, а в світі щорічно витрачається біля 35 млн доларів на вирішення проблем, пов’язаних з інфекціями дихальних шляхів (госпіталізація, смертність, інваліди зація) [3]. В Україні щорічно на гострі респіра торні вірусні інфекції (ГРВІ) хворіє біля 6 млн населення, і найбільшу кількість захворілих становлять діти. За даними літератури, постій ні виділення з носових ходів, довготривалий кашель, відсутність ефекту від стандартної терапії зустрічаються у 25–40% дітей дошкіль ного та молодшого шкільного віку переважно в осінньовесняний період року [3] на тлі зро стання резистентності вірусів до певних груп лікарських засобів (противірусні препарати).

Саме тому тривають пошуки методів та ліків, які не тільки зменшать важкість перебігу респі раторних інфекцій, але й дадуть змогу організ му дитини підвищити опірність до збудників захворювання. Одним з альтернативних медикаментів може бути рослинний препарат, виготовлений з кореня Pelargonium Sidoides. Цей лікарський засіб (ЛЗ) рослинного походження широко використовується в Німеччині, Великобрита нії, Туреччині, Бразилії, країнах Балтики для лікування гострих інфекцій дихальних шляхів [17] та з метою профілактики в групі дітей з рекурентними респіраторними інфекціями. Екстракт містить первинні поліфеноли (кате хін та галлокатехін, продельфінідин), протеїни, мінерали, а також, у менших концентраціях, похідні 7кумарину (включаючи умкалін) [17],які відрізняються за структурою від добре відо мого антикоагулянта кумарину, та ніяк не пов’язані з антикоагулянтною активністю або взаємодією з варфарином [14]. За рахунок своїх біологічно активних компонентів екстракт Pelargonium Sidoides має мультифак торну дію, що включає противірусну та помір ну антибактеріальну дію [7,8,13,15,16]. Дослі дження in vitro продемонстрували здатність екстракту активувати протипухлинний фактор (αTNF), стимулювати продукцію βінтер ферону та підвищувати активність нату ральних клітинкілерів (NK); під дією екстрак ту покращувався фагоцитоз та пригнічувалась адгезія збудника до клітин епітелію. Екстракт Pelargonium Sidoides також проде монстрував клінічну ефективність у зменшенні важкості та тривалості перебігу інфекцій верхніх дихальних шляхів (ВДШ) — бронхіт, риносинусит, тонзилофарингіт. Метааналіз 2008 року (Cochrane Review), який містить результати лікування 3800 пацієнтів у сліпому плацебоконтрольованому РКД та 5400 пацієн тів у неінтервенційному відкритому дослі дженні (пацієнти віком від 1 року життя), продемонстрував ефективність та безпеку екстракту. Дослідження, проведені співробітниками ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України» [1], продемонстрували високу клінічну ефективність екстракту Pelar gonium Sidoides (ЛЗ «Резістол®», краплі ораль ні, виробництва ПАТ «Галичфарм», Україна) у веденні дітей з гострими бронхітами та рино синуситами, а також високу активність щодо підвищення рівнів sIgA, який відіграє найбіль шу роль у захисті респіраторного тракту та легень від проникнення збудників у тканини шляхом аглютинації мікроорганізмів та ней тралізації токсинів, інгібує зв’язування вірусів та бактерій з поверхнею слизових оболонок та блокує реплікацію збудника [4,21,22] (табл.1).

Концентрація імунних факторів у слині дітей с гострим респіраторним захворюванням до і після прийому ЛЗ «Резістол®» [1]

Загалом дослідження, проведене в ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук’янової НАМН Укра їни» [1], продемонструвало, що ЛЗ «Резістол®» сприяє не тільки регресії клінічної симптома тики, але й ерадикації патогенів, має виразні імуномодулюючі властивості та підвищує неспецифічну резистентність організму. Також дослідження довело безпечність використання ЛЗ «Резістол®» у дітей — протягом курсу ліку вання не було зареєстровано жодного усклад нення. Ці результати повністю збігаються з результатами аналізу безпеки використання екстракту Pelargonium Sidoides в країнах Євро пи: за період 1994–2006 рр. було реалізовано 304 млн щоденних доз EPs 7630, а частота ускладнень/побічних ефектів склала 0,53 ви падку на 1 000 000 щоденних доз [18]. Це означає, що тільки 1 із 189 000 пацієнтів мав побічну реакцію/ускладнення: 0,27/1000000 доз реакції гіперчутливості, 0,13/1000000 розлади шлунковокишкового тракту, 0,05/1000000 кро- вотеча з ясен або носові кровотечі. Отримані результати підтвердили, що ЛЗ «Резістол®» можна використовувати як з лікувальною, так і з профілактичною метою для стимуляції неспецифічної резистентності організму у дітей з рекурентними респіратор ними інфекціями. З огляду на вищенаведене та отримані результати щодо наявності імуномодулюючого впливу ЛЗ «Резістол®» [1,4, 7,13,16, 21,22], виникла необхідність поглибленого вивчення його противірусного ефекту через Tollподібні рецептори 3 (англ. Tollliked receptors). Ідея дослідження Tollподібні рецептори (TLRs) — це клас клітинних рецепторів з одним трансмембран ним доменом, які відіграють одну з ключових ролей у природженому імунітеті: саме вони роз пізнають структури мікроорганізмів і активують проти них імунну відповідь. Загалом відомо 13 TLRs ссавців, що позначаються абревіатура ми (TLR1 — TLR13), у людини існує 10 TLRs (TLR1 — TLR10) — саме вони зв’язують різні ліганди і представлені в організмі людини на різ них типах клітин (моноцити, макрофаги, ней трофіли, опасисті клітини, еозинофіли та ін.). TLRs забезпечують ідентифікацію патогена із подальшим включенням важливих компо нентів спадкового імунітету, та відіграють вирі шальну роль у ранньому захисті організму від чужорідних структур. Функціонуючи на зовнішній мембрані клітин, TLRs мають харак терну властивість розпізнавати молекулярні структури мікроорганізмів (певні бактеріальні, вірусні чи грибкові), які отримали назву PAMP (pathogenassociated molecular patterns — «структури, які пов’язані з патогеном») [10]. З точки зору імунного захисту організму дити ни, певний інтерес викликають TLR3 (рис. 1),

1 група: діти з ГРВІ

які «відповідають» саме за противірусний захист, мають внутрішньоклітинне розташу вання та діють через дендритні клітини та βлімфоцити. TLR3 розпізнає та зв’язується з дволанцюговою РНК (длРНК), що є обов’яз ковим проміжним продуктом реплікації РНКвмісних вірусів. Стимуляція TLRs акти вує NKлімфоцити, що призводить до секреції цитокінів, підвищення клітинного лізису вірус інфікованих і пухлинних клітин [6,11,19]. Відомо, що NKлімфоцити є основними ефекторами природженого імунітету у подо ланні вірусних інфекцій. Вони беруть участь в імунному захисті, безпосередньо елімінують вірусінфіковані та злоякісно трансформовані клітини та активують інші клітини імунної системи завдяки секреції цитокінів [20]. На NKлімфоцитах людини експресуються майже всі TLR, зокрема ТLR3. Доведено, що стимуляція NKлімфоцитів синтетичним ана логом длРНК — poly I:С, який є лігандом TLR3, індукує секрецію ІФНγ та низки інших проза пальних цитокінів, котрі є важливими регуля торами імунної відповіді. Також, у відповідь на стимуляцію TLR3, NKклітини підвищують експресію маркера активації CD69 [5,12,23]. Тобто розпізнавання вірусів через TLR3 допо магає NKклітинам відігравати фундаменталь ну роль у першій лінії захисту організму проти вірусних інфекцій. Саме наявність цього ефекту при використанні ЛЗ «Резістол®» було цікаво дослідити у дітей як з гострими, так і реку рентними респіраторними захворюваннями. Мета і завдання науководослідної роботи Головною метою даної дослідної роботи було вивчення впливу ЛЗ «Резістол®» на імунітет дітей з гострими та рекурентними респіратор ними захворюваннями (стадія клінічного благо получчя) вікової групи >1 рік — 7 років життя. Під час проведення роботи було заплановано:

• дослідити активаційну відповідь NKклі тин при стимуляції противірусного рецеп тора TLR3 за допомогою синтетичного аналога длРНК — poly I:C;
• дослідити процентне співвідношення NK клітин та Тлімфоцитів;
• вивчити рівні прозапальних та протиза пальних цитокінів (інтерлейкін 6 та інтер лейкін 8 — IL6 та IL8).

Дизайн та повнота дослідження

У дослідженні взяли участь 50 дітей вікової групи >1 року — 7 років життя, які знаходились під наглядом у відділенні медичних проблем здорової дитини та преморбідних станів ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України» та були розподілені на три групи (табл. 1). Усі діти повністю завершили дослідження, тобто не було жодної дитини, яка б вибула з дослідження з будьяких причин. Відповідно до етичних вимог, у 100% випадків обома батьками було підписано форми інфор мованої згоди на участь дитини у дослідженні. У групах дітей, які отримували ЛЗ «Резі стол ®» (20 дітей) протягом 21 дня послідовно (як з лікувальною, так і з профілактичною метою), було дотримано наступний режим дозування: 1–6 років: по 10 крапель 3 рази на добу; >6–7 років: по 20 крапель 3 рази на добу. Під час дослідження жодна дитина не приймала ЛЗ, крім симптоматичних (деконгестанти, сольові розчини для проми вання носової порожнини, тепле пиття), що повністю відповідає основним рекоменда ціям чинних клінічних протоколів, затвер джених МОЗ України. Усі діти 1 та 2 груп отримали повний спектр клінічних обстежень — три послідовні клінічні огляди: на початку дослідження, на 14у добу дослідження, наприкінці дослідження (21 день). Жодна досліджувана дитина не потребувала позапланового клінічного огляду у зв’язку з погіршенням стану або розвитком побіч них/небажаних реакцій. Усім дітям з гострими та рекурентними за хворюваннями (40 дітей) двічі проводився забір венозної крові в об’ємі від 500 мкл до 2 мл (підготовленим медичним персоналом з дотри манням умов асептики) на початку та напри кінці (через 21 добу) виконання роботи для вивчення активаційної відповіді NKклітин при стимуляції противірусного рецептора TLR3 за допомогою синтетичного аналога длРНК — poly I:C (SigmaAldrich, США) з до триманням усіх вимог до зберігання та викори стання реактивів та обладнання (інкубатор Revco, Швейцарія; проточний цитометр FACScan Becton Dickinson, США).

Обробка отриманих результатів відбувалась за допомогою програмного забезпечення Cell Quest software (BD Biosciences, США). Під час проведення імунологічного досліджен ня зразків венозної крові визначались:

• абсолютні та відносні показники клітин крові (лейкоцити,
• рівні цитокінів (Interleukin6 (IL6); Interleukin8 (IL8));
• рівні активованих CD69+ NKклітин:
• CD69+ є маркером ранньої активації NKклітин та універсальним маркером для використання in vitro у лабораторно функціональних тестах: він має низьку щільність експресії на мембрані неакти вованих клітин, швидко експресується на стимульованих лімфоцитах, що забез печує безпосереднє вимірювання відповіді на стимул в експерименті, зменшуючи вплив будьяких факторів. Експресія CD69 у відповідь на стимуляцію потребує транскрипції нових молекул РНК та синтезу протеїнів, є невід’ємною частиною активаційного процесу та відображає функ ціональноактивну субпопуляцію NKклі тин [5,9];
• відсотковий вміст CD19+CD3: Влімфоцити, які безпосередньо відповіда ють за продукцію антитіл;
• відсотковий вміст CD8+: цитотоксичні Тлімфоцити, які знищують інфіковані та злоякісно трансформовані клітини;
• відсотковий вміст CD4+: Тлімфоцити, які переважно виконують імунорегулюючу функцію, регулюють продук цію антитіл та беруть участь у механізмах гіперчутливості [21].

Результати імунологічних досліджень у дітей з ГРВІ (1 група дітей)

У групі дітей з ГРВІ, які приймали ЛЗ «Резі стол®» (група Iб), достовірно зростала (p<0,05) кількість NKклітин, які можуть безпосередньо розпізнавати вірусні патогени (рис. 2). Нато мість у групі дітей з ГРВІ, яким не застосову вався ЛЗ «Резістол®» (група 1а), не відбувалось достовірних змін відсоткового вмісту в перифе ричній крові активованих NKклітин. групі дітей з ГРВІ, які застосовували ЛЗ 
«Ре зістол®», при повторному обстеженні спостері гались достовірно вищі (р<0,05) абсолютні показники лейкоцитів та лімфоцитів порівняно з групою дітей, що не приймали ЛЗ (група Ia),тоді як на початку лікування та спостереження дані показники не мали статистичних відмінно стей між групами (р>0,05) (рис. 3, 4). Аналіз результатів дослідження концентра ції сироваткових цитокінів IL6 та IL8 у групах дітей з ГРВІ (1а та 1б) не виявив достовірних відмінностей обраних показників у динаміці, як у групі Іб (рис. 5), так і в групі Іа (рис. 6). Таким чином, можна стверджувати, що основні зміни в групах дітей з ГРВІ відбува лись у показниках клітинного імунітету. У дітей, яким проводилось лікування ГРВІ з використанням ЛЗ «Резістол®» краплі ораль ні (ПАТ «Галичфарм», Україна), достовірно збільшувалась абсолютна кількість лейкоцитів за рахунок лімфоцитів — клітин, які переважно залучені до елімінації вірусних патогенів. Також у групі дітей з ГРВІ, які отримували ЛЗ «Ре зістол®», достовірно зростала кількість NKклі тин, що здатні активуватись при стимуляції TLR3 (тобто здатні безпосередньо розпізнати вірусні патогени), що можна віднести до дії активних речовин ЛЗ «Резістол®».

Застосування ЛЗ «Резістол®» для профілактики рекурентних інфекцій

Респіраторні інфекції у світі займають перше місце серед усіх захворювань, 85% цих інфекцій припадає на дитячий вік. До групи дітей з рекурентними інфекціями ВДШ зазвичай відносять дітей, які хворіють на пов торні респіраторні інфекції протягом одного року (6–12 епізодів на рік, за даними різних авторів та настанов). Цікаво, що спроба знайти причину частих захворювань тільки в полі порушень з боку імунної системи виявилась не зовсім вдалою. У дітей із рекурентними інфекціями ВДШ дійсно частіше відзначалися знижені показники імунітету, проте різниця була несуттєвою — майже у половини дітей з рекурентними інфекціями імунологічні показники крові були в межах вікової норми або, навіть, підвищеними [2]. Як уже зазначалося, NKлімфоцити є основ ними ефекторами природженого імунітету у подоланні вірусних інфекцій. Функціональ ний тест з оцінкою експресії CD69 на NKклі тинах відображає функціонально активну субпопуляцію цих клітин та є актуальним для аналізу не лише при ГРВІ, але й в групах дітей з рекурентними інфекціями ВДШ для ви явлення можливих порушень, що можуть лежа ти в основі підвищеної чутливості до збудників респіраторних інфекцій. Враховуючи літературні дані щодо відсутно сті суттєвих відмінностей в імунологічних показниках між здоровими дітьми та дітьми з рекурентними інфекціями ВДШ, у якості додаткового контролю також досліджували функціональний стан ланки NKклітин у групі здорових дітей для подальшого аналізу та порівняння цього параметра з групами дітей з рекурентними інфекціями ВДШ.

Порівняльний аналіз імунологічних дослі джень показав, що в групі дітей з рекурентними інфекціями ВДШ, яким застосовували ЛЗ «Резістол®» (група 2б), відсотковий вміст NKклітин був достовірно вищим (p<0,05) при первинному аналізі порівняно з контрольною групою (група 3) (рис. 7). Водночас відсоток NKклітин з активацій ним фенотипом був достовірно зниженим (p<0,05) при порівнянні з контрольною групою (рис. 8), як при первинному, так і при повтор ному аналізі. Такі дані можуть бути проявом компенсаторного механізму зниженої функціо нальності NKклітин за рахунок зростання їх кількісного показника, який частково коригу- ється після застосування ЛЗ «Резістол®» (рис. 7, 8) — простежується тенденція до зни ження кількісного показника NKклітин при одночасному зростанні відсотка клітин з активаційним фенотипом без стимуляції та достовірного зростання відсоткового вмісту NKклітин, що здатні активуватись при стиму ляції TLR3, порівняно з контролем (група 3) (рис. 8). Для детальнішого розуміння імунологічних процесів, які відбувались у групах, було прове дено аналіз імунологічних показників у динамі ці. Дослідження показали, що в групі дітей з рекурентними інфекціями ВДШ, у якій з метою профілактики застосовували ЛЗ «Резі стол®» (група 2б), основні імунні показники залишались без достовірних змін (рис. 9).

Проте у цій групі зростав відсотковий вміст активованих NKклітин (CD69+) після застос ування ЛЗ «Резістол®» (рис. 8). У групі дітей з рекурентними інфекціями ВДШ, яким не призначали профілактично Резістол®, дослідження виявило динаміку зниження відсотка NKклітин порівняно з кон трольною групою здорових дітей (група 3) (рис. 10) (різниця недостовірна, р>0,05). Проте, на відміну від групи дітей, яким приз начали з профілактичною метою Резістол® (група 2б), у даній групі (група 2а) спостеріга лось достовірне зниження (p<0,05) відсотково го вмісту NKклітин з активаційним феноти пом та зниження відсотка NKклітин, здатних активуватись при стимуляції TLR3 (рис. 11). Аналіз імунологічних показників у динаміці також виявив відмінності між групами. У групі дітей, у якій не проводили профілактичне використання ЛЗ «Резістол®», достовірно зни жувався як відносний вміст NKклітин, так і відсоток цих клітин, здатних активуватись при стимуляції противірусним рецептором TLR3 (рис. 12, 13). Аналіз імунологічних показників у динаміці також виявив відмінності між групами. У групі дітей, у якій не проводили профілактичне вико ристання ЛЗ «Резістол®», достовірно знижував ся як відносний вміст NKклітин, так і відсоток цих клітин, здатних активуватись при стимуляції противірусним рецептором TLR3 (рис. 12, 13). Тобто у дітей з рекурентними інфекціями ВДШ з часом знижувався активаційний потен ціал противірусної відповіді. Такі зміні можуть бути результатом функціонального виснажен ня імунних клітин після перенесення інфекцій, але водночас такий знижений активаційний потенціал створює сприятливі умови для пов торних інфекцій. Як і в групах дітей з ГРВІ, у групах дітей з рекурентними інфекціями ВДШ порівняль ний аналіз концентрації сироваткових цитокі нів не виявив достовірних змін (рис. 14, 15). Таким чином, у дітей з рекурентними інфек- ціями ВДШ, яким призначався «Резістол®», відсоток NKклітин, що здатні активуватись при стимуляції TLR3, залишався сталим, тоді як в групі дітей, які не отримували препарат з профілактичною метою, відбувалося знижен ня цього показника та відсоткового вмісту активованих NKклітин. 
 Обговорення результатів науково-дослідної роботи Результати науководослідної роботи з вив чення стану клітинного імунітету у дітей з ГРВІ та рекурентними інфекціями ВДШ, а також з вивчення впливу ЛЗ «Резістол®», краплі оральні (ПАТ «Галичфарм», Україна) на активність імунного захисту продемонстру вали, що суттєві достовірні зміни в показниках клітинного імунітету відбувались саме в групі дітей, які на момент проведення роботи були хворі на ГРВІ: у дітей, яким проводилось ліку вання ГРВІ з використанням ЛЗ «Резістол®», достовірно збільшувалась абсолютна кількість лейкоцитів за рахунок лімфоцитів — клітин, які переважно залучені до елімінації вірусних патогенів; зростала кількість NKклітин, що здатні активуватись при стимуляції TLR3 та які можуть безпосередньо розпізнавати вірус ні патогени. Порівняння результатів дослі дження клітинного імунітету в групах дітей з ГРВІ дозволяє зробити висновок, що біоло гічно активні складові ЛЗ «Резістол®» мають імуномодулюючі властивості для покращення відповіді клітинного імунітету у дітей з ГРВІ. Враховуючи добру переносимість ЛЗ, відсут ність зареєстрованих у дослідженні побічних реакцій та ускладнень, ЛЗ «Резістол®» можна вважати дієвим та безпечним імуномодулюю чим ЛЗ в умовах гострого респіраторного за хворювання у дітей. Діти з рекурентними інфекціями ВДШ, у яких не використовувався ЛЗ «Резістол®», про демонстрували достовірне зниження як відно сного вмісту NKклітин, так і відсотка цих клі тин, що здатні активуватись при стимуляції противірусним рецептором TLR3. А от в групі дітей з рекурентними інфекціями ВДШ, які отримували 21денний курс ЛЗ «Резістол®», даний ЛЗ продемонстрував здатність підтри мувати активаційний потенціал NKклітин, можливо, попереджуючи таким чином функ ціональне виснаження ланки противірусного імунітету. Як було наведено вище, у дітей з рекурентними інфекціями ВДШ зафіксовано зниження активаційного потенціалу противі
русної відповіді, що може бути результатом функціонального виснаження імунних клітин після перенесення інфекцій. Але однозначним є те, що такий знижений активаційний потенціал противірусної відповіді створює сприят ливі умови для розвитку повторних інфекцій. Тобто найбільш активно свої імуномодулюю чі властивості та вплив на підвищення здатності «знищувати» віруси клітинною ланкою імуніте ту ЛЗ «Резістол®» продемонстрував в умовах гострого перебігу інфекційного захворювання. Дітям з рекурентними інфекціями ВДШ 21ден ний курс ЛЗ «Резістол®» дає можливість підтри мати активаційний потенціал NKклітин, імовір но, попереджуючи таким чином функціональне виснаження ланки противірусного імунітету.

1. Квашнина ЛВ, Матвиенко ИН, Родионов ВП, Маковская ЮА, ИгнатоS ва ТБ. (2015). Применение лекарственного средства Резистол у детей с острыми и хроническими инфекциями дыхательных путей и носоглотки. Педиатрия. Восточная Европа. 3(11):2—15.
2. Чернишова ЛІ, Волоха АП. (2013). Дитяча імунологія. Київ: Медицина.
3. Bellomo R, Bagshaw SM. (2006). EvidenceSbased medicine: classifying the evidence from clinical trials — the need to consider other dimenS sions. Crit Care. 10(5): 232.
4. Calvo M, Grob K, Bertoglio J et al. (1990). Secretory IgA deficiency in pediatric patients: clinical and laboratory followSup. Allergol ImmunoS pathol (Madr.).18;3:149—153.
5. CD69 molecule (Homo sapiens (human)). (2006). https://www.ncbi. nlm.nih.gov/gene/969.
6. Chew V, Tow C, Huang C et al. (2012). TollSLike Receptor 3 Expressing Tumor Parenchyma and Infiltrating Natural Killer Cells in Hepatocellular Carcinoma Patients. J Natl Cancer Inst. 104:1796—1807.
7. Conrad A, Hansmann C, Engels I et al. (2007, March 5). Extract of PelarS gonium sidoides (EPs® 7630) improves phagocytosis, oxidative burst, and intracellular killing of human peripheral blood phagocytes in vitro. Phytomedicine. 14;1:46—51.
8. Conrad A, Jung I, Tioua D et al. (2007). Extract of Pelargonium Sidoides (EPs 7630) inhibits the interactions of group ASstreptococci and host epithelia in vitro. Phytomedecine.14;VI:52—59.
9. Gonzales C, Williams C, Calderon V. et al. (2012). Antibacterial Role for Natural Killer Cells in Host Defense to Bacillus anthracis. Infect Immun. 80:234—242.
10. Goulopoulou S, McCarthy C, Webb R. (2016). TollSlike Receptors in the Vascular System: Sensing the Dangers Within. Pharmacol Rev. 68:142—67.
11. Guillerey C, Chow M, Miles K et al. (2015). TollSlike receptor 3 regulates NK cell responses to cytokines and controls experimental metastasis. Oncoimmunology. 4:e1027468.
12. Guo Q, Zhang C. (2012). Critical role of TollSlike receptor signaling in NK cell activation. Chin. Sci. Bull. 57:3192.
13. Kayser O, Kolodziej H, Kiderlen AF. (2001). Immunomodulatory princiS ples of Pelargonium Sidoides. Phytother Res. 15:122—126.
14. Koch E, Biber A. 2007 Treatment of rats with Pelargonium Sidoides extract EPs 7630 has no effect on blood coagulation parameters or on the pharmacokinetics of warfarin. Phytomedicine.14;VI:40—45.
15. Kolodziej H, Kayser O, Radtke OA, Kiderlen AF. (2003) Pharmacological profile of extracts of Pelargonium Sidoides and their constituents. PhytoS medecine.10;VI:18—24.
16. Kolodziej H, Kiderlen AF. (2007). In vitro evaluation of antibacterial and immunoflamatory activities of Pelargonium reniforme, Pelargonium Sidoides and the related herbal drug preparation EPs 7630. PhytomediS cine.14;VI:18—26.
17. Kolodziej H, Schulz V. (2003). EPs 7630: From traditional appliS cation to modern phytodrug. Deutsche Apotheker Zeitung. 143:55—64.
18. Lizogub VG, Riley DS, Heger M. (2007). Efficacy of a Pelargonium sidoides preparation in patients with the common cold: A randomized, doubleSblind, placeboScontrolled clinical trial. Explore.3:573—584.
19. Moore T, Kumm P, Brown D, Petro T. (2014). Interferon Response Factor 3 is crucial to polySI:C induced NK cell activity and control of B16 melaS noma growth. Cancer Lett. 346:122—128.
20. Raulet D. (2006). Missing self recognition and self tolerance of natural killer (NK) cells. Semin Immunol. 18:145—150.
21. Wines BD, Hogarth PM. (2006). IgA receptors in health and disease.
Tissue Antigens. 68;2:103—114.
22. Woof JM, Kerr MA. (2006). The function of immunoglobulin A in immuniS ty. J. Pathol. 208;2:270—282.
23. Wulff S, Pries R, Wollenberg B. (2010). Cytokine release of human NK cells solely triggered with Poly I:C Cell Immunol.263(2):135—7.